基于肠促胰素的血糖控制：下一代 50 年的发展

肠促肠胃素（Incretin）是一类在食物营养物质冲动下，由十二指肠内肠道蛋白小分子肠道的雌激素，可通过促使β蛋白的药剂内素肠道、减缓α蛋白不适当的肠胃升糖素肠道、加速胃排空及减缓激素等多个都能参与机体体温稳态调控。

在过去的十年从前，基于肠促肠胃素的化疗泻抑本品，包含肠胃肠胃疾病素样小分子 1（GLP-1）特异性-HT和二小分子基小分子酶（DPP-4）酶减缓剂，更佳了对 2 标准型肠胃疾病的既有政府机构。目前为止的化疗自由选择包含长效 GLP-1 特异性-HT、GLP-1 嘌呤和系统化药剂内素以浮动比率重新组合的复合本品以及腹膜镜像的可一直用药 GLP-1 特异性-HT的微标准型渗入泵。

有朝一日，吗啡或呼吸道 GLP-1 嘌呤有也许被选为现实。此外，吗啡促 GLP-1 肠道剂如通过 G 蛋白烯丙基特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 蛋白烯丙基胆汁酸启动时特异性（TGR5）目前为止仍在深入研究前期。

GLP-1 与其它肝雌激素如 YY 小分子、肠胃肠胃疾病素、胃泌素、相关联促药剂内素（GIP）、肠促肠胃酶小分子、肠胃泌素，血管壁活性肠小分子（VIP）以及脑垂体腺苷酸环化酶启动时小分子（PACAP）的结合也许减缓 GLP-1 减缓体温和身高的振荡。基于肠促肠胃素化疗在其它应用领域的运用于也受到极其多的注目，如 1 标准型肠胃疾病、糖生物合成持续性、肥胖症、多囊卵巢症候群、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经ACS肿瘤等各个方面。

因此，在有朝一日几年基于肠促肠胃素的化疗也许极为局限于 2 标准型肠胃疾病。这篇文章是 Diabetologia 周报「有朝一日 50 年」社会活动评论第一部当中的一篇，以圣诞节 Diabetologia 周报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促肠胃素化疗的「前世和前世」

基于肠促肠胃素化疗的拓展是降糖新泻抑本品系统化深入研究极其成功且较佳指标性的例子。在药剂深入研究当中找到，吗啡和静脉施打后药剂内素肠道的减缓量多种不同，随后找到这一现象的原因是肠促肠胃素 GIP 和 GLP-1 的起着。深入研究者小分子和制取了这些小分子雌激素并通过静脉施打至 2 标准型肠胃疾病病人，由此找到了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 酶减缓剂被断定为促使提高药剂内 GLP-1 的适当都能。

直到现在，有多种不同类标准型的 DPP-4 酶减缓剂可以使用，尽管其结构设计和泻药代物理现象太大输别，但这些氟化物的泻药效学功用和诊疗总括相似。各种 GLP-1 嘌呤已采用多种不同的缩减方式（如对等、脂肪酸侧链、化学键烯丙基大分子以及制取基于微球的缓效本品）。

一般而言，GLP-1 嘌呤可以分为短效（主要操控餐后体温）和长效（24 小时具备活性、主要操控短时间体温及降偏高餐后体温涨落）两种本品。多种不同 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 酶减缓剂的功用使得基于肠促药剂内素的化疗来得为定制。

基于肠促肠胃素化疗的现状：目前为止很难看到的

GLP-1 特异性-HT应用领域都只的拓展主要集当中在长效本品（即每周或来得长星期施打一次）和来得加便捷的给泻药系统及施打随手的设备。目前为止，各种一周一次 GLP-1 特异性-HT早就被应运而生或处于化疗前期。鉴于其化疗天窗偏高矮，定义为降糖敏感度和胃十二指肠副起着之间的连续性，相比之下原有的氟化物，有朝一日的长效 GLP-1 特异性-HT大幅度促使提高治果而副起着降偏高看来确实。

其它包含腹膜镜像的微标准型渗入泵，很难年终 6 个月末或来得长星期释放艾塞那小分子。另外，有些拓展中国家有 GLP-1 嘌呤和系统化药剂内素以浮动比率复合的重新组合剂。这种复合本品与个别氟化物相比之下优势在于既有上能来得好地操控糖化血红蛋白（HbA1c）且较 GLP-1 特异性-HT单泻药化疗恶心副起着显现出率来得偏高。

与开发长效氟化物/本品的拓展趋势相对应，促使探讨其化疗吸引力甚至短效 GLP-1 嘌呤对于操控餐后体温也将被选为旅游者。有朝一日氟化物的寿命较短效本品来得短仅 1 ~2 h，这些氟化物也许作为长效 GLP-1 特异性-HT或嘌呤对系统化药剂内素化疗的不足之处。短效 GLP-1 嘌呤的一个缺点是恶心和抽搐的显现出率来得高。目前为止，一周一次的吗啡 DPP-4 酶减缓剂也将要深入研究当中。

基于肠促肠胃素化疗的现状：目前为止还未看到的

给泻药的新都能

静脉施打 GLP-1 很难完全使体温恢复正常，且 GLP-1 嘌呤较佳较佳的降体温振荡，但皮射仍不能使许多病药剂温恢复正常。经过DPP-4 酶减缓剂化疗，HbA1c

其它给泻药法则包含：呼吸道本品，但肺当中 GLP-1 的局部增殖振荡也许限制这种法则；口腔或食道给泻药，过去早就太大探讨，但确实在诊疗实践当中运用于；GLP-1 直接进入药剂胃肠（如肺部或静脉施打）的给泻药都能在有朝一日也许无需促使探讨。

大大促使提高药剂内 GLP-1 肠道是有朝一日没人探讨的方针。目前为止针对十二指肠 L 蛋白 G 蛋白烯丙基特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针实际上很难操控体温，但操控体温适当的氟化物安全性输。其它自由选择包含营养预负荷，主要是蛋白质成分。事实上，失眠切除术后药剂内 GLP-1 pH减缓了分之一 5 – 10 倍，这排斥支持冲动药剂内 GLP-1 肠道的理应，但是目前为止还未找到全然的冲动 L 蛋白肠道 GLP-1 的法则。

可以想象，在有朝一日 50 年，基因化疗也许达到一个广泛的诊疗运用于总体。通过基因化疗新技术，肠胃肠胃疾病素原通过基因化疗新技术（如借助于腺病毒）转移到其它类标准型的蛋白也许会导致药剂内 GLP-1 肠道增多。

GIP 特异性-HT和相关联剂

由于其很难大大促使提高餐后冲动药剂内素肠道的生物体起着，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖泻抑本品。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型肠胃疾病病人当中促药剂内素肠道起着极为相比，甚至有华盛顿邮报 GIP 很难减缓肠胃肠胃疾病素总体。在肠胃疾病动物模标准型当中，化学修饰的 GIP 嘌呤较佳一定的降体温振荡，但并没有在 2 标准型肠胃疾病病人当中进行验证。

同时，在啮齿类动物模标准型当中，GIP 相关联剂很难更佳药剂内感性阻止肥胖症拓展，但某种程度地，这类化物也尚未在肠胃疾病或肥胖症病人当中进行验证。鉴于 GIP 在促使药剂内素肠道和脂肪沉积各个方面假定均忽略的振荡，我们不能负责任 GIP 特异性-HT或相关联剂能体现化疗起着。

双/酶

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类雌激素也有降糖起着。在动物模标准型当中，启动时肠胃肠胃疾病素特异性很难更佳肥胖症和药剂内素顽强抵抗。虽然 GIP 和肠胃肠胃疾病素在 2 标准型肠胃疾病和肥胖症病人当中的诊疗化疗当中看来并没有展示出出所需的事实，但在刚的有朝一日这些雌激素与 GLP-1 联用也许被选为一种在此之后化疗方针。通过产生复合小分子，各种特异性可以酶启动时或抑制。如胃泌酸调控素不仅能启动时 GLP-1 也能启动时肠胃肠胃疾病素特异性。复合小分子的小分子使泻抑本品对多种不同特异性的亲和力最优化。

三重-HT可起着于 GLP-1、GIP 和肠胃肠胃疾病素特异性。实际上来说，联合小分子的起着应该输强人意，然而，由于幼体雌激素起着的复杂性以及每种小分子副起着的叠加，缩减复合小分子结构设计使身高和体温操控达到最佳敏感度仍较佳一定的再一。另外的一个再一是诊疗前深入研究向诊疗深入研究的过渡，由于假定物种的输别，在药剂当中无需缩减与多种不同特异性亲和力之间的连续性以达到最佳敏感度。

来自十二指肠的其它泻抑本品化疗靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为最重要的较佳肠促肠胃素起着的雌激素，其它十二指肠可能的物质也参与了糖和动能稳态调控，从而被选为有朝一日的化疗靶点。如可能于 L 蛋白的雌激素小分子 YY（PYY）较佳较佳的减缓激素的振荡，也许为化疗肥胖症和 2 标准型肠胃疾病提供另外的都能。忽略，由胃ε蛋白肠道的神经细胞，很难促使饥饿。

因此，相关联神经细胞的起着也许被选为减缓身高的适当方针。其他肝雌激素，如胃泌素、肠胃泌素、胆囊膨胀素、血管壁活性肠小分子以及脑垂体腺苷酸环化酶启动时小分子在生物体pH下可以冲动药剂内素肠道。因此，实际上这些雌激素可以用于 2 标准型肠胃疾病的化疗。

都只有深入研究证明，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH减缓和体温更佳有关，也许是通过依赖性十二指肠内肠道 L 蛋白的 FXR 和 TGR5 体现起着。因此，这些特异性也也许被选为通过减缓 GLP-1 的肠道达到化疗目的的潜在靶点。先前，极其多的事实证明十二指肠菌类的变动很难影响药剂内感性和生物合成。因此，调控十二指肠细菌的一组也也许被选为有朝一日 2 标准型肠胃疾病的化疗方针。

从失眠切除术化疗经验当中找到的泻抑本品化疗方针

有大量 2 标准型肠胃疾病病人通过外科切除术使肠胃疾病极其严重，因此，有医生提出外科切除术可以作为 2 标准型肠胃疾病病人甚至一些妄想肥胖症病人的有利的化疗方针。但考虑介入化疗围切除术期的发病率安全性、游离不良及其它胃癌，我们极为认为在有朝一日 50 年失眠切除术将继续拓展被选为一种广泛运用于化疗大法则。然而，目前为止的失眠切除术很难指导日后的深入研究，即镜像术后体内的的雌激素变化情况下的泻抑本品化疗方针。

到目前为止为止，深入研究综合在于肠促肠胃素 GIP 和 GLP-1。探讨失眠切除术后肠胃疾病极其严重的的系统也许有利于断定其它潜在的保守化疗方针的原因。这些的系统包含肝雌激素肠道的变动、胃十二指肠游离和胆汁酸肠道以及十二指肠菌类的变化。此外，十二指肠肠道的蛋白因子，如成纤维蛋白生长因子 19 和 21，也许依赖性失眠切除术后体温的更佳。使用泻药学法则找到切除术导致其它因子的变化也许会促使试图更佳体温和身高。

基于肠促肠胃素化疗的安全问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 特异性-HT）的一直安全性，牵涉到肠胃腺炎、肺癌、细菌感染、结肠癌、胆囊炎和肺部衰竭（saxagliptin 的一项实验当中）的潜在安全性较早刊文。然而，在这各个方面数据先前仍标示出出不错的安全性额度比。

基于肠促肠胃素化疗的有朝一日适应症

目前为止，基于肠促肠胃素的化疗主要局限于 2 标准型肠胃疾病，但各种深入研究早就标示出出这些泻抑本品在其它适应症各个方面有来得为大片的现状。基于肠促肠胃素化疗有朝一日的一个确实适应症为糖耐量受损（IGT）或短时间体温受损（IFG）。较早刊文对于肥胖症和糖生物合成受损的青年人，GLP-1 特异性-HT很难预防肠胃疾病的牵涉到，化疗星期至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验上会 DPP-4 酶减缓剂对糖生物合成紊乱的幼体有潜在的有益。但 IFG 或 IGT 并没有公认为似乎的疟疾，因而也没有正因如此的泻抑本品化疗指征，这也是这类青年人泻抑本品化疗的主要不利于。鉴于肠胃疾病和 IFG/IGT 的定义太大主观，这种较毕竟的分类法则在有朝一日无需探讨。

妊娠期肠胃疾病病史的妇女、多囊卵巢症候群妇女、其它 2 标准型肠胃疾病的高危青年人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也也许从肠促肠胃素化疗当中得利。

目前为止，肥胖症的牵涉到和流行早就达到了流行病的以往。GLP-1 特异性-HT都只在均拓展中国家被批准用于化疗肥胖症，日后也有来得多这各个方面的运用于。GLP-1 特异性-HT原有的剂量和剂标准型能否减缓身高将证明其为肥胖症的年过化疗法则。这种化疗的潜在有益（一直身高减缓、阻止肠胃疾病和肠胃疾病胃癌包含肠胃壁事件）需在大标准型诊疗实验当中促使验证。但疟疾中期的青年人展示出出的有益也许极为在晚期组织损伤早就拓展到不可逆转时显现出。

都只的一些深入研究证明，可以作为 1 标准型肠胃疾病病人药剂内素化疗的辅助化疗更佳病药剂温操控。这种联合化疗在有朝一日 50 年是不是很难继续使用还将各有不同在其它各个方面是不是太大改进，如免疫化疗或受控药剂内素给泻药系统。

基于肠促肠胃素化疗的各种肠胃壁结局的深入研究目前为止将要进行。如果这些深入研究结果标示出有肠胃壁各个方面的得利，即使体温没有相比输别，基于肠促肠胃素的泻抑本品也许在冠心病化疗当中运用于广泛。然而，到目前为止为止已完成的肠胃壁结局试验未标示出出 DPP-4 酶减缓剂有相比的肺部保护起着，均原因也许是深入研究设计者、病人自由选择和试验持续星期的局限性。一直化疗或 GLP-1 嘌呤是不是也展示出如此现在还尚不明确。

先前，神经ACS肿瘤有朝一日也许被选为基于肠促肠胃素化疗的一个适应症。大量的深入研究确认，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经ACS疟疾的动物模标准型当中表征和功能得到更佳。都只，也有刊文帕金森病病人的记忆和运动障碍也太大更佳，从而上会基于肠促肠胃素疗法在这一应用领域的化疗吸引力。

如何大大促使提高肠促肠胃素应用领域今后的深入研究？

自 GLP-1 首次断定为药剂内素促泌剂已过去 30 年。许多生物体学的认识和化疗法则来自于一些系统化深入研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生物学振荡当中许多新问题将在有朝一日得到解答。有朝一日 50 年，我们借此看到来得多基于 GLP-1 及相关小分子功用的化疗法则，随着适应症的之内扩大而不再之外降糖化疗，根据病人的无需自由选择最佳的化疗法则。过去早就显现出了许多令人惊叹的结果，有朝一日一些意料之外的找到也许来得加促使该应用领域的促使拓展。

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撰稿： 杨茜